Parenteral solution of nutritional hepatotrophic factors improves regeneration in thioacetamide-induced cirrhotic livers after partial hepatectomy.

Liver resection is a suitable option for the treatment of certain hepatic conditions, particularly hepatocarcinomas, in patients with cirrhosis. However, this disease impairs liver regeneration, which increases the risk of liver failure and postoperative death. Supportive treatments for regeneration of the remaining liver may be useful for the recovery of these patients. We demonstrated that nutritional hepatotrophic factors (NHF) is an effective regenerative stimulus for cirrhotic livers in rats subjected to partial hepatectomy (PH). The rats with thioacetamide-induced cirrhosis were subjected to PH, and they were divided into 2 groups. One group received intraperitoneal administration of NHF, and the other group received saline solution. After 12 days, biometric data, collagen content, hepatocyte regeneration (proliferation cell nuclear antigen immunochemistry), and profibrotic gene expression (Collagen-α1, matrix metalloproteinase 2, tissue inhibitor of metalloproteinase 1, and transforming growth factor beta 1) were assessed. The results indicated that the rats treated with NHF after PH had an increased liver size, a reduced amount of collagen, and a higher hepatocyte proliferation index compared with the rats that underwent PH alone. In addition, collagen-α1 gene expression was decreased in the NHF-treated rats. Thus, postoperative improvement in the liver morphology following NHF treatment may cause a significant decrease in the risk of liver failure and mortality after hepatic resection.

Hepatotrophic factors reduce hepatic fibrosis in rats.

CONTEXT: Hepatic fibrosis occurs in response to several aggressive agents and is a predisposing factor in cirrhosis. Hepatotrophic factors were shown to stimulate liver growth and to restore the histological architecture of the liver. They also cause an improvement in liver function and accelerate the reversion of fibrosis before it progresses to cirrhosis. OBJECTIVE: To test the effects of hepatic fibrosis solution composed by amino acids, vitamins, glucose, insulin, glucagon and triiodothyronine on hepatic fibrosis in rats. METHODS: Fibrosis was induced in rats by gastric administration of dimethylnitrosamine (10 mg/kg) for 5 weeks. After liver biopsy, the rats received either hepatotrophic factors solution (40 mg/kg/day) or saline solution for 10 days by intraperitoneal injection. Blood samples and liver fragments were collected for hepatic function analysis, standard histopathology evaluation, and morphometric collagen quantification. RESULTS: Rats in the hepatotrophic factors group showed a decrease of the histopathological components of fibrosis and an increase of their hepatic mass (12.2%). There was no development of neoplasic lesions in both groups. Compared with the saline group, the hepatotrophic factors group also had a decrease of blood levels of hepatic-lesion markers (AST, ALT) and a decrease of collagen content in the portal spaces (31.6%) and perisinusoidal spaces (42.3%), as well as around the hepatic terminal vein (57.7%). Thus, hepatotrophic factors administration in the portal blood promoted a regenerative hepatic response, with an overall reduction of the volumetric density of collagen, improved hepatic function, and a general improvement in the histopathological aspects of fibrosis. CONCLUSION: Taken together, these results suggest the potential therapeutic use of this hepatotrophic factors solution to treat chronic liver diseases.

Hepatotrophic factors reduce hepatic fibrosis in rats / Fatores hepatotróficos reduzem a fibrose hepática em ratos

CONTEXT: Hepatic fibrosis occurs in response to several aggressive agents and is a predisposing factor in cirrhosis. Hepatotrophic factors were shown to stimulate liver growth and to restore the histological architecture of the liver. They also cause an improvement in liver function and accelerate the reversion of fibrosis before it progresses to cirrhosis. OBJECTIVE: To test the effects of hepatic fibrosis solution composed by amino acids, vitamins, glucose, insulin, glucagon and triiodothyronine on hepatic fibrosis in rats. METHODS: Fibrosis was induced in rats by gastric administration of dimethylnitrosamine (10 mg/kg) for 5 weeks. After liver biopsy, the rats received either hepatotrophic factors solution (40 mg/kg/day) or saline solution for 10 days by intraperitoneal injection. Blood samples and liver fragments were collected for hepatic function analysis, standard histopathology evaluation, and morphometric collagen quantification. RESULTS: Rats in the hepatotrophic factors group showed a decrease of the histopathological components of fibrosis and an increase of their hepatic mass (12.2 percent). There was no development of neoplasic lesions in both groups. Compared with the saline group, the hepatotrophic factors group also had a decrease of blood levels of hepatic-lesion markers (AST, ALT) and a decrease of collagen content in the portal spaces (31.6 percent) and perisinusoidal spaces (42.3 percent), as well as around the hepatic terminal vein (57.7 percent). Thus, hepatotrophic factors administration in the portal blood promoted a regenerative hepatic response, with an overall reduction of the volumetric density of collagen, improved hepatic function, and a general improvement in the histopathological aspects of fibrosis. CONCLUSION: Taken together, these results suggest the potential therapeutic use of this hepatotrophic factors solution to treat chronic liver diseases.

CONTEXTO: A fibrose hepática ocorre em resposta a diversos agentes agressores e é um fator predisponente da cirrose. Fatores hepatotróficos são conhecidos por estimular o crescimento hepático e restaurar a arquitetura histológica do fígado. Promovem, também, melhora na função hepática e aceleram a reversão da fibrose antes de sua progressão para cirrose. OBJETIVO: Testar os efeitos de uma solução de fatores hepatotróficos, composta por aminoácidos, vitaminas, glicose, insulina, glugacon e triiodotironina na fibrose hepática em ratos. MéTODOS: No presente estudo, a fibrose foi induzida em ratos pela administração de dimetilnitrosamina (10 mg/kg) durante 5 semanas. Após a biopsia do fígado, os ratos receberam a solução de fatores hepatotróficos (40 mg/kg/dia) ou solução salina por injeção intraperitonial, durante 10 dias. Amostras sanguíneas e fragmentos do fígado foram coletados para análise da função hepática, avaliação do critério histopatológico e quantificação morfométrica do colágeno. RESULTADOS: Os ratos do grupo fatores hepatotróficos demonstraram diminuição dos componentes histopatológicos da fibrose e aumento de massa hepática (12,2 por cento). Não houve o desenvolvimento de lesões neoplásicas em ambos os grupos. Comparado com o grupo de salina, no grupo fatores hepatotróficos também houve diminuição nos níveis dos marcadores sanguíneos de lesão hepática (AST e ALT), e diminuição da quantidade de colágeno nos espaços porta (31,6 por cento) e espaços perissinusoidais (42,3 por cento), assim como ao redor das veias terminais hepáticas (57,7 por cento). Assim, a administração de fatores hepatotróficos no sangue portal promoveu resposta regenerativa hepática, com redução da densidade volumétrica de colágeno, melhora na função hepática e melhora geral nos aspectos histopatológicos da fibrose. CONCLUSÃO: Juntos, estes resultados sugerem o potencial uso terapêutico desta solução de fatores hepatotróficos para tratar doenças hepáticas crônicas.

Fatores hepatotróficos e regeneraçäo hepática. Parte II: fatores de crescimento / Hepatotrophic factors and liver regeneration. Part II: growth factors

Várias substâncias identificáveis estäo implicadas no processo de crescimento hepático, entre elas os fatores de crescimento. A maioria deles possui diferentes açöes, estimulando a proliferaçäo de células, ou mesmo inibindo na dependência de suas concentraçöes. Dentre os fatores de crescimento, ou somatomedinas, com açäo sobre o fígado pode-se destacar: HGF; EGF; TGF-alpha; TGF b ; Interleucina 6; IGF; FGF; VEGF; KGF; HSS e ALR. A açäo conjunta dos hormônios HGF, TGF-alpha, IL-6, TNF-alpha, norepinefrina, EGF, permite que insulina, glucagon e o próprio EGF manifestem seus efeitos. O HGF tem papel vital, talvez o principal "gatilho" deste processo, gerando um sinal endócrino que ativa fortemente a mitogênese nos hepatócitos já "preparados" pelo EGF, IL-6, insulina, matriz remanescente e outros, levando à síntese de DNA. Admite-se que o EGF também participe dos eventos iniciais do processo logo após a hepatectomia e que FGF, VEGF e KGF também participem dos eventos ligados à recomposiçäo de outros tecidos.

Fatores hepatotróficos e regeneraçäo hepática. Parte I: o papel dos hormônios / Hepatotrophic factors and liver regeneration. Part I: the role of hormones

No complexo processo de proliferaçäo celular, os hormônios agem de diferentes maneiras ao atingirem seus receptores nos tecidos-alvo. Os principais fatores ligados ao crescimento hepático säo HGF, TGF-alpha, IL-6, TNF-alpha, norepinefrina, EGF e insulina. O GH estimula tanto o fígado a produzir fatores de crescimento, como a expressäo genética do HGF e a síntese de DNA. Hormônios tireoideanos aumentam a capacidade proliferativa dos hepatócitos. A insulina age sinergicamente com GH e glucagon. Näo tem potencial mitogênico primário mas intensifica o estímulo regenerativo iniciado pela epinefrina e norepinefrina. Esta amplifica os sinais mitogênicos do EGF e HGF, induz a secreçäo de EGF e antagoniza os efeitos inibitórios do TGF-beta 1. O glucagon isoladamente näo produz efeitos mas provavelmente participa na síntese de DNA e da resposta homeostásica pela qual a glicemia é mantida estável durante a regeneraçäo. Também há indícios de açäo hepatotrófica da gastrina.

Enhancement of liver size by stimulation of intact rat liver with exogenous hepatotrophic factors

Objetivos: Confirmar observaçoes anteriores (PARRA e col.) que sugeriam a possibilidade de fazer crescer o fígado em animais intactos, por estímulo hepatotrófico exógeno, ultrapassando seu tamanho biologicamente pré-determinado. Material e Métodos: Dois grupos de fêmeas de ratos Wistar, foram injetadas diariamente na cavidade peritoneal (40ml/kg) por sete dias consecutivos com as seguintes soluçoes: GRUPO A (controle) - soluçao salina com carboximetilcelulose (CMC) a 0,25 por cento; GRUPO B - soluçao de fatores hepatotróficos exógenos constituída de glicose, aminoácidos, insulina, glucagon, vitaminas, eletrólitos, triiodotironina e CMC na mesma concentraçao do grupo controle. No oitavo dia os animais forma sacrificados e avaliados os seguinte parâmetros: variaçao da massa hepática e DNA total do fígado dos animais do grupo experimental em relaçao ao grupo controle. Resultados: Foi observado crescimento da massa hepática de 114,16 +- 7,9 por cento acima do esperado e aumento do DNA total hepático de 12,99 +- 0,46 mg para 20,17 por fígado (p=0.0002). Conclusao: O aumento do tamanho do fígado a partir de sua massa primitiva, estimulada por fatores hepatotróficos exógenos, pode vir a ter aplicaçoes em intre-vivos, criando maior massa hepática a ser dividida entre doador e receptor.

Reduction of liver mass due to malnutrition in rats: correlation with emaciation of animals and size of organs

We studied the effects of protein-energy malnutrition on the liver morphology of rats as compared to animal emaciation and to reduction in size of the organs not irrigated by splanchnic blood such as kidneys and spleen. The animals were divided into two groups, one of them fed ad libitum rate (N=10) and the other (N=14) receiving water but no food for 7 days, and the changes in animal weight, liver, kidney and spleen mass were determined. DNA and the protein/DNA ratio, as well as hepatocyte size, were determined in liver tissue. The liver decreased in mass (27.14 percent) at a significantly higher proportion (p<0.05) when compared to body emaciation (19.22 percent). Similar to the reduction in body weight, the masses of kidneys and spleen were reduced by 18.68 percent and 24.28 percent, respectively The reduction in liver mass occurred due to hypoplasia and atrophy, i.e., a decrease in hepatocyte number and size, respectively. We conclude that there is a preferential consumption of liver protein in protein-energy malnutrition which is suggested to result from the additive action of the effects of overall consumption of organic reserves due to malnutrition proper and to the reduction of the hepatotrophic stimulus.

Stimulation of intact rat liver by exogenous hepatotrophic factors with additional growth of its mass

It was previously demonstrated that it is possible to increase the size of the intact liver of rats, contray to the biological determination that ties liver size to animal size bay intraperitoneal (portal) administration of exogenous hepatotrophic factors (a solution containing glucose, amino acids, insulin, glucagon, vitamins, and electrolytes) which qualitatively mimie substances and hormones normally present in splanchnic blood (PARRA et al.). In the present investigation, we studied the possible action of fat (LipofundinR), human milk growth factors, co-factors (folic acid, vitamin B12 and zinc), and thyroid hormone (T3 on the regenerative stimulus when added to the above solution. T3 was found to be an important factor which increased liver mass when compared to the basic solution (67.54 por cento) versus 36.07 por cento). Although these values were not compared statistically due to the small number of surviving animals, they are important as guidelines for future research about new compositions of hepatotrophic solutions that will maintain or improve the level of stimulation obtained thus far, with a possible reduction in animal mortality

Regeneraçäo do fígado intacto de ratos com crescimento adicional de sua massa, estimulado por fatores hepatotróficos exógenos / Intact liver regeneration of rats with additional growth of its mass, stimulated by exogenous hepatotrophic factors

Foi anteriormente demonstrado em ratos que é possível aumentar o tamanho do fígado intacto, contrariando determinaçäo biológica que o vincula ao porte do animal, com a administraçäo intraperitoneal (portal) de fatores hepatotróficos exógenos (soluçäo de glicose, aminoácidos, insulina, glucagon, vitaminas e eletrólitos) que mimetizam, em qualidade, substâncias e hormônios normalmente existentes no sangue esplâncnico (PARRA e col.) Neste trabalho estuda-se a possível açäo, sobre o estímulo regenerativo, de gordura (Lipofundin, fatores de crescimento do leite humano, co-fatores (ácido fólico, vitamina B12 e zinco) e hormônio tiroideano (T3), quando adicionados à soluçäo anterior. Verificou-se que o T3 é fator importante, tendo aumentado a massa hepática em relaçäo à soluçäo basal (67,54// versus 36,07//). Embora tais valores näo tenham sido comparados estatísticamente pelo reduzido número de animais sobreviventes, säo todavia importantes para orientar futura pesquisa que vise buscar nova composiçäo para a soluçäo de fatores hepatotróficos que mantenha ou melhore o nível de estímulo já conseguido com possível reduçäo na mortalidade dos animais

Efeito do misoprostol sobre a recuperaçäo ponderal do fígado em regeneraçäo: estudo experimental / Effect of misoprostol upon ponderal recuperation of the liver in generation: experimental study

Este trabalho tem o objetivo de avaliar, de modo experimental, a açäo do misoprostol sobre a regeneraçäo hepática. Cinqüenta ratos fêmeas Wistar, pesando entre 160 e 250g., foram submetidas a hepatectomia parcial (70%) após quatro dias de administraçäo oral de misoprostol (50 mcg/Kg/dia) ou soro fisiológico (Grupo controle). Estes animais foram sacrificados em 1, 2, 3, 7 e 10 dias após a cirurgia para realizaçäo de uma análise ponderal sobre a regeneraçäo hepática, mostrando-se estatisticamente significante a diferença entre os dois grupos

Dose-dependência da associaçäo carboximetilcelulose-papaína na prevençäo de aderências peritoneais. Estudo em ratos / Dose-dependence of carboxymethilcellulose-papain association in prevention of peritoneal adhesions: study in rats

É estudada a açäo de um volume "infimo" (uma gota) do gel da associaçäo carboximetilcelulose sódica (CMC) e papaína (PP) na prevençäo de aderências peritoneais em ratos. Como modelo experimental foram usados ratos fémeas Wistar, em cuja face peritoneal da parede lateral direita do abdome se fazia, por laparotomia e sob anestesia com éter, pinçamento co hemostático do tipo mosquito, do peritônio e músculo parietal, e ligadura com fio de algodäo 30, criando quatro pontos geradores de aderências por animal, como se fossem pequenos pólipos de tamanho padronizado. Antes do fechamento da cavidade, eram depositados sobre cada ponto 0,05 ml (uma gota) de CMC 2% (grupo A) ou CMC + CMC + PP 0,4 (grupo B), num volume total de 0,02 ml por animal. Estes grupos foram ainda, comparados com outro grupo de estudo anterior semelhante (grupo C), em que se usou o volume de 7 ml/Kg de peso corpóreo de CMC + PP 0,4% (1,5 ml/animal). Näo se verificou diferença estatisticamente significante entre os grupos A e B, mas sim, entre estes e o grupo C (p < 0,001 e p < 0,01), respectivamente). Concluiu-se que deverá ser determinado um volume mínimo efetivo entre 0,2 e 1,5 ml/animal que permita obter efeito anti-aderências desejado, reduzindo a quantidade das substancias depositadas na cavidade abdominal

Prevençäo da formaçäo de aderências peritoneais pela associaçäo carboximetilcelulose-papaína: estudo experimental / Prevention in peritoneal adhesions formation by carboxymethylcellulose papain association: experimetal study

A açäo inibidora da carboximetilcelulose sódica (CMC) e da papaína (PP) na formaçäo de aderências peritoneais, foi estudada em ratos fêmeas Wistar em cuja face peritoneal da parede lateral direita do abdome se fazia, por laparotomia e sob anestesia com éter, pinçamento com hemostático tipo mosquito do peritönio e músculo parietal e ligadura, criando quatro pontos geradores de aderências por animal, como se fossem pequenos "pólipos" de tamanho padronizado. Antes do fechamento da incisäo, eram depositados de forma equitativa sobre os quatro pontos geradores de aderências, em cada animal, as seguintes substâncias: grupo A - soluçäo salina; grupo B - CMC a 2%; grupo C - PP a 0,4% em água destilada; grupo D - CMC a 2% + PP a 0,2%; grupo E - CMC a 2% + PP a 0,4%. Os ratos foram sacrificados após 10 dias e classificados de acordo com o número de "pólipos" que apresentassem aderências com as estruturas abdominais. Concluiu-se que a associaçäo CMC + PP 0,4% foi altamente eficaz na prevençäo da formaçäo de aderências peritoneais

Criptocococe pulmonar e do sistema nervoso central: tratamento com 5 fluorocitosina, anfotericina B e ressecçäo cirúrgica de toruloma: relato de um caso / Pulmonary and central nervous system cryptococcosis: treatment with 5 fluorocytosine, amphotericin B and surgical resection of toruloma: a case report

Relata-se um caso de criptococose pulmonar e do sistema nervoso central, cujo esquema terapêutico utilizado constou de anfotericina B associada a 5-fluorocitosina (5FC), e ulterior ressecçäo de toruloma sediado em pulmäo. Tecem-se consideraçöes sobre as diferentes abordagens terapêuticas para a criptococose, propostas na literatura. Enfatizam-se que, em nosso meio, a criptococose tem incidência relativamente rara e o emprego da 5 FC é ainda pouco difundido. Observaram-se, também, que a abordagem cirúrgica de torulomas é assunto näo divulgado entre nós. Concluem-se, que o esquema utilizado mostrou-se plenamente satisfatório, com o paciente permanecendo totalmente assintomático já por mais de oito anos, em plena atividade profissional e sem quaisquer indícios (clínicos, laboratoriais e radiológicos) de recidivas

Inadequaçäo do emprego das variaçöes do tamanho das varizes do esôfago para avaliar a permeabilidade da anastomose espleno-renal distal / Inadequacy of the use of esophageal varices size variations to evaluate the permeability of the distal splenorenal anastomosis

Após tratamento cirúrgico da hipertensäo portal, a reduçäo da magnitude das varizes de esôfago, quando observadas endoscopicamente, tem sido apontada como sinal indireto da permeabilidade e bom funcionamento de derivaçöes porto-sistêmicas. Neste trabalho, säo apresentados e discutidos três casos em que a trombose de anastomoses espleno-renais distais, estudadas angiograficamente, acompanharam-se de diminuiçäo do volume das varizes do esôfago